對(duì)于國(guó)內(nèi)近20篇醫(yī)學(xué)專業(yè)論文證實(shí)尼美舒利存在嚴(yán)重肝損害等不良反應(yīng)的事實(shí),，康芝藥業(yè)方面日前回應(yīng)媒體稱,，“報(bào)道純屬無中生有”。
實(shí)際上,，本報(bào)2月14日18版《康芝藥業(yè)主業(yè)或遭遇危機(jī)》尼美舒利致20例肝損害一文中所引用的論文題目及內(nèi)容,，絕大部分在康芝藥業(yè)的招股說明書中能找到(詳見康芝藥業(yè)招股說明書第80-87頁《關(guān)于公司主導(dǎo)產(chǎn)品瑞芝清(尼美舒利顆粒)安全性的核查》一欄的資料來源列表),，且康芝藥業(yè)招股說明書中引用的資料有部分記者并未收集。
記者經(jīng)過更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼{(diào)查還發(fā)現(xiàn)，康芝藥業(yè)在尼美舒利安全性問題上采取雙重標(biāo)準(zhǔn),，刻意將歐美國(guó)家針對(duì)成人關(guān)節(jié)炎等用藥安全的評(píng)價(jià)混淆為兒童發(fā)熱用藥的安全,，并且在招股說明書和對(duì)外宣傳中不斷重復(fù)強(qiáng)調(diào)尼美舒利較同類藥更“安全可靠”。
另一方面,，針對(duì)康芝藥業(yè)反復(fù)提及的“國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》,，近十年無尼美舒利不良反應(yīng)通報(bào)”的解釋，其可靠性有待商榷,。
本報(bào)記者從多個(gè)省市的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站上查出,，江蘇、安徽等省內(nèi)均有多例尼美舒利不良反應(yīng)的病例披露,；另有媒體披露山西,、河北兩省的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心公開證實(shí)省內(nèi)分別有86和59例尼美舒利不良反應(yīng)報(bào)告。
康芝藥業(yè)招股說明書第84頁也曾引用廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供的數(shù)據(jù),，顯示尼美舒利的不良反應(yīng)病例高達(dá)1199例,，其中28例為嚴(yán)重。
值得注意的是,，除了中國(guó),，目前世界上少有國(guó)家在兒童中推廣使用尼美舒利，歐盟已于2007年禁止12歲以下兒童使用尼美舒利,，美國(guó)則未批準(zhǔn)兒童用藥,。而國(guó)家醫(yī)學(xué)權(quán)威著作《新編藥物學(xué)》最新版中并沒有標(biāo)注可用于兒童。
更令人尋味的是,，康芝藥業(yè)瑞芝清(尼美舒利顆粒)批準(zhǔn)文號(hào)為：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020137,，其審批的2002年，正好是已處決前藥監(jiān)局局長(zhǎng)鄭筱萸主政期間,。
法院指控“鄭筱萸在1997年中至2006年年底擔(dān)任國(guó)家藥監(jiān)局局長(zhǎng)等職務(wù)期間,，于2001年到2003年，擅自降低審批藥品標(biāo)準(zhǔn),，其后被揭發(fā)部分藥廠虛報(bào)藥品資料,，其中六種是假藥”(詳見百度百科相關(guān)條目)
。
據(jù)第一創(chuàng)業(yè)證券巨國(guó)賢透露,，2010 年上半年康芝藥業(yè)瑞芝清銷量將近3 億袋，第三季度銷量近2.2
億袋,，保守預(yù)計(jì)第四季度銷量將達(dá)到2.2億袋,。
2010年總銷售估計(jì)為7.4億袋，同比增長(zhǎng)26%,。這意味著全國(guó)近2.5億兒童在2010年人均服用了近3袋可能導(dǎo)致肝,、腎功能衰竭，多臟器功能不全綜合征等不良反應(yīng)的退燒藥。在當(dāng)今絕大部分家庭有且只能有一個(gè)孩子的現(xiàn)實(shí)下,，這又意味著什么,？
好在，目前成都,、深圳等地已經(jīng)下架兒童退燒藥尼美舒利,，部分省級(jí)城市的三甲醫(yī)院的兒科也強(qiáng)調(diào)不主張使用，但地市,、縣,、鄉(xiāng)級(jí)仍然不需要處方可以輕易買到。
1.安全性誤區(qū)：成人安全=兒童安全,？
2月14日,，康芝藥業(yè)發(fā)布澄清公告回應(yīng)本報(bào)當(dāng)日18版《康芝藥業(yè)主業(yè)或遭遇危機(jī)》一文指，“該報(bào)道的內(nèi)容與事實(shí)嚴(yán)重不符,，如文中提及的嚴(yán)重肝損害,、死亡病例等內(nèi)容，……根據(jù)國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》,，近十年來在我國(guó)沒有尼美舒利相關(guān)不良反應(yīng)的信息通報(bào),，我司產(chǎn)品瑞芝清上市九年來，從未發(fā)生過嚴(yán)重不良反應(yīng),�,！�
康芝藥業(yè)相關(guān)高管同時(shí)對(duì)《時(shí)代周報(bào)》表示，“懂藥的人一眼就看出,，報(bào)道純屬無中生有,。”該高管同時(shí)強(qiáng)調(diào),，“事實(shí)上另一半報(bào)道是,，芬蘭、西班牙在2004年已恢復(fù)使用,，而且,，歐洲藥品評(píng)價(jià)署(EMEA)分別在2003年和2007年兩次對(duì)尼美舒利進(jìn)行了再評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果肯定了尼美舒利具有良好的益/損特性,，是安全和有效的藥物,。”
對(duì)于康芝藥業(yè)的回應(yīng),，記者查閱了歐洲藥品評(píng)價(jià)署的評(píng)估報(bào)告,，部分原文如下：2006年10月16-19日，歐洲藥品管理局(EMEA)審查了包括尼美舒利在內(nèi)的非選擇性非甾體抗炎藥(NSAIDs)安全性問題,，委員會(huì)得出以下結(jié)論：非選擇性NSAIDs是治療關(guān)節(jié)炎和疼痛的重要藥物,；當(dāng)按照說明書的方法使用，非選擇性NSAIDs的總體效益大于風(fēng)險(xiǎn)。
2007年5月27日愛爾蘭因6例肝損傷報(bào)告而停售尼美舒利,，同年10月9日上海醫(yī)藥(20.41,0.07,0.34%)工業(yè)研究院研究員許關(guān)煜在《醫(yī)藥導(dǎo)刊》發(fā)表EMEA通告譯文《歐洲藥品局建議限用尼美舒利制劑》指出,，9月21日，EMEA就愛爾蘭停售事件得出結(jié)論,，尼美舒利制劑利大于弊,，即得益大于風(fēng)險(xiǎn)。但是必須把握使用的持續(xù)時(shí)間,，并限制使用,。譯文同時(shí)強(qiáng)調(diào)，尼美舒利“在一些歐盟成員國(guó)獲得授權(quán),，治療急性疼痛,、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)�,！�
從歐洲藥品管理局兩次的評(píng)估來看,，尼美舒利制劑“利大于弊”的適應(yīng)癥在于“關(guān)節(jié)炎和疼痛”，兩次結(jié)論并沒有提及在發(fā)熱尤其是兒童發(fā)熱癥上尼美舒利“得益大于風(fēng)險(xiǎn)”,！以歐美國(guó)家學(xué)術(shù)上的嚴(yán)謹(jǐn)措辭,，如果發(fā)熱或兒童發(fā)熱癥上尼美舒利是安全的，相信歐洲藥品管理局?jǐn)嗖粫?huì)連續(xù)兩次遺漏不提,。
而“急性疼痛,、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)”等癥主要發(fā)生在成年人身上，也就是說,，歐盟藥品管理局評(píng)估后認(rèn)為,，成年人在治療“急性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)”時(shí)使用尼美舒利“總體效益大于風(fēng)險(xiǎn)”,，但必須限制時(shí)間,，“最長(zhǎng)不能超過15天”，兒童的關(guān)節(jié)炎和疼痛治療并未單獨(dú)提及,。
不過,，在2010年11月26日央視報(bào)道的2010年兒童安全用藥國(guó)際論壇上，專家介紹,，2007年歐盟藥品審評(píng)局發(fā)出了全面禁止尼美舒利12歲以下兒童禁用,，并在說明書中強(qiáng)調(diào)造成嚴(yán)重肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)的特別示。在美國(guó),，尼美舒利在兒童中的使用從未得到過批準(zhǔn),。另據(jù)了解，葡萄牙早在2004年就已停止尼美舒利的兒科使用,。
在此，暫不深究在歐美被禁用于兒童的藥物為何在中國(guó)可用于兒童，且廣泛使用與歐美未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥發(fā)熱上,，單就康芝藥業(yè)以歐洲藥品管理局的安全評(píng)估結(jié)論來強(qiáng)調(diào)瑞芝清的安全就存在“偷梁換柱”的嫌疑,。
以主要治療成年人“關(guān)節(jié)炎和疼痛”的限制性安全標(biāo)準(zhǔn)來等同于治療兒童發(fā)熱的安全性，稍有常識(shí)的人都知道其間的不合理性,。
實(shí)際上,，康芝藥業(yè)自身也反復(fù)強(qiáng)調(diào)成人與兒童用藥安全標(biāo)準(zhǔn)的差異，并以此為競(jìng)爭(zhēng)力,。
且看康芝藥業(yè)《招股說明書》第67頁,，談及我國(guó)兒童用藥現(xiàn)狀時(shí)指出，“許多消費(fèi)者也錯(cuò)誤地把兒童用藥成人化,。目前,，我國(guó)兒童用藥在以成年人用藥來代替時(shí)，經(jīng)常需要將藥片平均分成2份或更多的份,。倘若分片不均勻?qū)?dǎo)致用藥量過多易引起患兒的不良反應(yīng),，過少則病情得不到控制，不僅影響療效而且還容易污染藥物,。同時(shí),，當(dāng)前國(guó)內(nèi)一些藥物的劑型規(guī)格不完整，甚至不適合兒童臨床需要,，因此給患兒治療帶來一些困難,。”“在2009年,，我國(guó)全部的兒童用藥中仍有50%左右是以成人用藥品減半給兒童使用,。”
第77頁強(qiáng)調(diào)“質(zhì)量和安全是兒童用藥的根本”時(shí)描述,，“由于兒童身體發(fā)育不完善,，內(nèi)臟器官比較脆弱，對(duì)藥物的反應(yīng)與成人有所不同,，兒童用藥一旦不慎便很有可能造成嚴(yán)重后果,。因此，無論是國(guó)家對(duì)兒童用藥行業(yè)的審核和監(jiān)管,，還是醫(yī)生和患兒家長(zhǎng)對(duì)兒童用藥產(chǎn)品的選擇,，質(zhì)量和安全都是最主要考慮的因素�,！�
可見,，在涉及自身兒童用藥設(shè)計(jì)、生產(chǎn)的專業(yè)化時(shí),，康芝藥業(yè)極為反對(duì)以成人標(biāo)準(zhǔn)來衡量?jī)和�,，甚至于同樣治療發(fā)熱,，用成年人用藥的藥片分成2份，都有可能因?yàn)椤胺制痪鶆驅(qū)е掠盟幜窟^多易引起患兒的不良反應(yīng),，過少則病情得不到控制,，不僅影響療效而且還容易污染藥物”。并且強(qiáng)調(diào),，“兒童身體發(fā)育不完善,，內(nèi)臟器官比較脆弱，對(duì)藥物的反應(yīng)與成人有所不同,，兒童用藥一旦不慎便很有可能造成嚴(yán)重后果”,。
而如今，當(dāng)出現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí),，康芝藥業(yè)反而理所當(dāng)然地將主要治療成人“關(guān)節(jié)炎和疼痛”的標(biāo)準(zhǔn)用在兒童的發(fā)熱治療上,。意即，芬蘭,、西班牙都已經(jīng)恢復(fù)使用尼美舒利治療“關(guān)節(jié)炎和疼痛”,，歐洲藥品管理局也多次審查尼美舒利治療“關(guān)節(jié)炎和疼痛”“具有良好的益/損特性，是安全和有效的藥物”,；那么,，在中國(guó)用于治療兒童發(fā)熱當(dāng)然也是“安全和有效的藥物”，倘若認(rèn)為不安全就“純屬無中生有”,。
如此明顯的雙重標(biāo)準(zhǔn)手法,，運(yùn)用得如同美國(guó)佬般熟練。而究竟尼美舒利安全性究竟如何,，是否真如康芝藥業(yè)反駁的“國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及大量事實(shí)證明尼美舒利是安全的藥物”,，甚至像尼美舒利說明書中提及的“罕見本品引起嚴(yán)重肝損傷的報(bào)道，致死性報(bào)道更為罕見”,？
央視此前的報(bào)道已經(jīng)指出,，根據(jù)中國(guó)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的數(shù)據(jù)，尼美舒利在中國(guó)上市的6年里,，已出現(xiàn)數(shù)千例不良反應(yīng)事件的發(fā)生,，甚至有數(shù)起亡病例。而本報(bào)《康芝藥業(yè)主業(yè)或遭遇危機(jī)》也指出國(guó)內(nèi)已經(jīng)有近20篇醫(yī)學(xué)專業(yè)論文報(bào)道了20例尼美舒利導(dǎo)致肝損害,，甚至肝,、腎功能衰竭，致死病例,。
需要強(qiáng)調(diào)的是,，記者引用的上述醫(yī)學(xué)論文在康芝藥業(yè)的招股說明書大部分都有記載。該公司招股說明書第80-87頁詳細(xì)論證了瑞芝清(尼美舒利顆粒)的安全性,，其間引用了23次,，16篇國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)論文,，其中9篇與記者引用的論文雷同。
康芝藥業(yè)在此強(qiáng)調(diào)了尼美舒利的“肝臟不良反應(yīng),，即在治療劑量下可能導(dǎo)致10%的患者出現(xiàn)肝臟輕度受損的生化異�,！薄２�(duì)論文《尼美舒利引起嚴(yán)重肝損傷致死尸檢1例》中的病例進(jìn)行了詳細(xì)分析,，指出“文章作者認(rèn)為患者主要死亡原因是由于急性肝壞死導(dǎo)致的多臟器功能衰竭”，并強(qiáng)調(diào)“此病例治療不符合……尼美舒利使用指導(dǎo)要求,，且文章作者……沒有得出結(jié)論性意見”,。但實(shí)際上，該文作者明確指出,，患兒在服用瑞芝清(尼美舒利顆粒劑)的“同時(shí)服用了另一種對(duì)肝,、腎臟器有一定損害作用的藥物氨酚偽麻黃片(II)，因而加重了尼美舒利藥物對(duì)于肝臟的損害作用”,，也即,，瑞芝清是致死的主因，酚偽麻黃片(II)僅是幫兇,，但康芝藥業(yè)招股說明書未提及此處,。
而2010年6月第8卷第3期《白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》上，石家莊解放軍260醫(yī)院兒科王紅艷等4人披露《尼美舒利導(dǎo)致新生兒多臟器功能損傷1例》指,，一僅4日患兒因發(fā)燒口服瑞芝清(尼美舒利顆粒劑30mg)僅2次,，次日，患兒黃疸,，進(jìn)行性顏面及全身水腫,，尿布有血色等，診斷為多臟器功能損傷,。2009年02期《兒科藥學(xué)雜志》上暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐婧,、柳國(guó)勝《尼美舒利致猩紅熱樣藥物疹1例》一文也披露，1歲5個(gè)月女患兒入院前2d發(fā)熱,，入院前當(dāng)天來我院門診就診,，門診處方頭孢克肟、魚腥草,、尼美舒利(瑞普樂,，海南中瑞康芝制藥有限公司，批號(hào)080603)治療,。僅服尼美舒利25mg,，20
min后軀干部及臀部皮膚出現(xiàn)皮疹，伴有癢痛,，30min后逐漸蔓延成片,，呈非對(duì)稱性分布,。患兒平素體健,，無過敏史,，尼美舒利所致猩紅熱樣藥疹診斷明確。
巧合的是,，這兩則引發(fā)小兒多臟器功能損傷及猩紅熱樣藥疹的案例在康芝藥業(yè)招股說明書中未出現(xiàn),。招股說明書反而強(qiáng)調(diào)，“尼美舒利短期用藥非常安全,，從大量檢測(cè)結(jié)果看,，不會(huì)引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，更沒有3天引起多臟器功能衰竭的案例”,。海通證券等保薦中介機(jī)構(gòu)同時(shí)做出了證明承諾,。
2.不良反應(yīng)零通報(bào)質(zhì)疑：漏報(bào)還是瞞報(bào)？
既然,，央視及諸多的專業(yè)論文都證實(shí)過尼美舒利肝損傷的嚴(yán)重不良反應(yīng)病例,，為何康芝藥業(yè)能提供“國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，近十年無尼美舒利不良反應(yīng)通報(bào)”的證據(jù),？
并且記者也并未在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站上搜索到尼美舒利的國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)信息,。對(duì)此，該中心不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)處的工作人員告訴記者,，是否通報(bào)不良反應(yīng)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心內(nèi)部有系統(tǒng)的評(píng)估體系,，“解釋起來一個(gè)星期也說不清楚，總之最終要評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和效益比”,。
而一位與國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心有過接觸的藥企高管則向記者透露,，“某一種藥品的不良反應(yīng)情況，是否通報(bào)取決于該中心,，而一旦不良反應(yīng)情況被登記在國(guó)家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫之后,，信息將無法更改、刪除,。但不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站上的內(nèi)容則可以調(diào)整,。”記者咨詢多家公關(guān)公司人士也表示,，“有辦法將不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站上涉及某種藥品的不良反應(yīng)信息撤除,。”
因此,，某種藥品在《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中檢索的有無,，還需要明確其檢索源是出自國(guó)家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，或僅是中心網(wǎng)站內(nèi)容的搜索結(jié)果,。從康芝藥業(yè)多次公告或聲明的內(nèi)容來看,，其強(qiáng)調(diào)的“經(jīng)檢索國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》(2001年11月～2010年3月),，沒有尼美舒利、對(duì)乙酰氨基酚,、布洛芬三類藥品相關(guān)不良反應(yīng)的信息通報(bào)”,，來源于
海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2010年4月初對(duì)該公司查詢申請(qǐng)的批復(fù)原文。在批復(fù)及公告中并未提及《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》是否源自國(guó)家的數(shù)據(jù)庫,。而事實(shí)上,，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站上披露的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，除2010年月度數(shù)據(jù)完整外,，其余年份僅見個(gè)別月份公布在線,，數(shù)據(jù)的殘缺自然難以得到真實(shí)的檢索結(jié)果。對(duì)于此類細(xì)節(jié)問題,，前述國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)處的工作人員則表示，“沒有接受咨詢的義務(wù),，如是媒體采訪請(qǐng)走相關(guān)程序,。”
除證據(jù)來源存疑,，記者注意到,，國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心披露的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，其全面性和權(quán)威性同樣透出諸多矛盾,。
康芝藥業(yè)招股說明書第84頁披露,，“根據(jù)廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供的數(shù)據(jù)顯示，自2002年1月1日至2010年4月7日,，在我國(guó)泛珠三角十省區(qū)域內(nèi),，尼美舒利”的不良反應(yīng)情況為：嚴(yán)重不良反應(yīng)28例，一般不良反應(yīng)1171例,，合計(jì)1199例,。其中，治愈628例,，好轉(zhuǎn)567例,，有后遺癥4例。
這與此前央視報(bào)道,，“根據(jù)中國(guó)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的數(shù)據(jù),，尼美舒利在中國(guó)上市的6年里，已出現(xiàn)數(shù)千例不良反應(yīng)事件的發(fā)生,，甚至有數(shù)起亡病例”不謀而合,。此外，山西和河北的省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心日前也分別對(duì)當(dāng)?shù)孛襟w透露：從2004年至今,，山西省已經(jīng)發(fā)生了86例尼美舒利不良反應(yīng)病例,；河北2010年全省范圍也接到59例關(guān)于尼美舒利用后的不良反應(yīng)報(bào)告,。最新消息則顯示，鄭州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心表示,，2010年鄭州市有兩例尼美舒利導(dǎo)致的不良反應(yīng),；湖南省藥監(jiān)局相關(guān)負(fù)責(zé)人透露，曾接到尼美舒利不良反應(yīng)報(bào)告,，涉及片劑,、膠囊、顆粒等劑型,，未有死亡病例報(bào)告,。
浙江省省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心辦公室主任陳志根更向記者介紹，早在2007年,，浙江就開始關(guān)注到“尼美舒利”的副作用,。2010年，“尼美舒利”的副作用越來越明顯,，浙江對(duì)全省發(fā)出了警示,，并建議主要醫(yī)療機(jī)構(gòu)不再使用“尼美舒利”。2010年,，浙江全省“尼美舒利”不良反應(yīng)只有2例,。2009年1月1日至今，浙江省共收到“尼美舒利”不良反應(yīng)報(bào)告25例,，嚴(yán)重的有4例,，包括2例白細(xì)胞減少、2例肝功能損傷,。
然而,，奇怪的是，記者在國(guó)家,、廣東,、山西和河北省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的網(wǎng)站上并未搜索到相關(guān)的報(bào)告或數(shù)據(jù)信息。
根據(jù)2004年3月4日發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(局令第7號(hào))第六條第二款,、第九條第四款和第二十四條之規(guī)定：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)“通報(bào)全國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)情況”,；國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心履行“組織藥品不良反應(yīng)宣傳、教育,、培訓(xùn)和藥品不良反應(yīng)信息刊物的編輯,、出版工作”；根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心分析評(píng)價(jià)結(jié)果,，“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以采取責(zé)令修改藥品說明書,，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對(duì)不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品,，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品批準(zhǔn)證明文件,，并予以公布”。
但前述提到的多處不良反應(yīng)中心的數(shù)據(jù)均未被國(guó)家《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》通報(bào),，也未有其他形式的公示,，如果康芝藥業(yè)提供的檢索結(jié)果屬實(shí)。相較于國(guó)外,，比如愛爾蘭6例肝損傷即可暫停銷售的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況,，在尼美舒利問題上，不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)記錄成了只有不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心內(nèi)部人員掌握的“特權(quán)”資料或只有在專業(yè)會(huì)議才能披露,。
又或者說,，在國(guó)內(nèi)的監(jiān)測(cè)體系下，20例公開的嚴(yán)重肝損傷等不良反應(yīng),，至少2人死亡的事實(shí)都不足以上升到載入《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》向全國(guó)公開發(fā)布的地步,？而在2006年12月4日，《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》披露,，葡萄牙波爾圖Geral
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SantoAntonio醫(yī)院Teixeira等報(bào)告,，一例50歲婦女發(fā)生急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)，被認(rèn)為與服用尼美舒利有關(guān),。“研究者認(rèn)為,，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中之前尚未有關(guān)于尼美舒利誘發(fā)AGEP的報(bào)告,，建議將尼美舒利加入可導(dǎo)致這種嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物名單中�,！�
似乎,，國(guó)內(nèi)的數(shù)千尼美舒利不良反應(yīng)病例在公開的急迫性上都抵不上葡萄牙的一例AGEP。
是漏報(bào)還是另有隱情,，又或者是國(guó)內(nèi)現(xiàn)行的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系有待改進(jìn),？但是，仍然有部分的省市監(jiān)測(cè)中心在其網(wǎng)站公開了尼美舒利導(dǎo)致不良反應(yīng)的案例,。
江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站披露,，一女患者因骨質(zhì)增生《口服尼美舒利致下肢淺靜脈炎1例》，發(fā)生時(shí)間為2005年,。安徽省食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站則有三次不良反應(yīng)信息披露：《安徽省第三季度ADR信息分析及用藥安全提示》一文指出,，該省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2005年第三季度共收到2448份藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告表，其中鎮(zhèn)痛藥為79例次,，包括口服尼美舒利片(合并用藥阿奇霉素,、阿米卡星)引起急性腎衰竭；安徽省《宿松縣2007年上半年新的藥品不良反應(yīng)報(bào)告淺析》也表示，該縣共計(jì)收到新的藥品不良反應(yīng)報(bào)告57例,，尼美舒利分散片為2例,；《馬鞍山市2008年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析報(bào)告》(馬藥監(jiān)測(cè)中心[2009]2號(hào))透露，該中心2008年上報(bào)的1639份不良反應(yīng)報(bào)告中有一例為尼美舒利分散片引發(fā),。
鄭州市兒童醫(yī)院兒科副主任醫(yī)師高麗等醫(yī)生則向記者介紹,，通過臨床，一些用過這種藥的兒童肝腎會(huì)有損傷,�,！敖鼛啄辏覀冡t(yī)院不用這種藥了,，因?yàn)楦弊饔帽容^大,。”
綜上所述,，業(yè)內(nèi)人士強(qiáng)調(diào),，在多方證據(jù)表明國(guó)內(nèi)已經(jīng)有較多的尼美舒利不良反應(yīng)，以及引發(fā)嚴(yán)重肝損傷病例存在的前提下,，人們有理由懷疑康芝藥業(yè)單方面提供的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》檢索結(jié)論的可靠性和權(quán)威性,。
2月14日晚間，記者以家長(zhǎng)身份在深圳市多家藥店尋訪時(shí),，一位大型藥店的藥劑師直言,，“實(shí)際上，我一直不主張兒童退燒用尼美舒利,，在尼美舒利的不良反應(yīng)問題上,，我覺得我們國(guó)內(nèi)是被掩蓋的�,！�
3.國(guó)藥準(zhǔn)字：鄭筱萸給的準(zhǔn)生證,？
尼美舒利的不良反應(yīng)是否被掩蓋已經(jīng)不重要，進(jìn)一步的調(diào)查記者發(fā)現(xiàn),，康芝藥業(yè)瑞芝清在審批為兒童發(fā)熱用藥時(shí)就存在某種巧合,。
記者注意到，人民衛(wèi)生出版社出版的《新編藥物學(xué)》里面對(duì)于尼美舒利的注解是：主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎,、痛經(jīng),、手術(shù)后痛和發(fā)熱，上面并沒有標(biāo)注可用于兒童,。而記者購買的瑞芝清的說明書中赫然標(biāo)注“兒童用藥僅用于1歲以上兒童,，兒童常用劑量為每日5mg/kg，分2-3次服用”,。
那么,，歐盟全面禁止12歲以下兒童,、美國(guó)未批準(zhǔn)在兒童中使用的尼美舒利，為什么在中國(guó)可用于兒童,，甚至初生的嬰兒,？
康芝藥業(yè)在澄清公告中強(qiáng)調(diào)了其藥品的合法性，稱“瑞芝清(尼美舒利顆粒)是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)生產(chǎn)和銷售的處方藥,，批準(zhǔn)文號(hào)為：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020137,。公司嚴(yán)格按照GMP要求生產(chǎn)，質(zhì)量符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)”,。
然而,，從批文上可以看出，瑞芝清作為兒童用藥的審批時(shí)間為2002年,，而這正好是已被處決前藥監(jiān)局局長(zhǎng)鄭筱萸主政期間,。
公開信息顯示，法院指控鄭筱萸在1997年6月—2006年12月?lián)螄?guó)家藥監(jiān)局局長(zhǎng)等職務(wù)期間,，利用審批權(quán),，為8家制藥企業(yè)在藥品、醫(yī)療器械的審批等方面謀取利益,；更于2001年到2003年,，擅自批準(zhǔn)降低藥品審批標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)后來抽查發(fā)現(xiàn),，包括部分藥品生產(chǎn)企業(yè)使用虛假申報(bào)資料獲得了藥品生產(chǎn)文號(hào)的換發(fā),，其中6種藥品竟然是假藥。2006年齊齊哈爾第二制藥有限公司(齊二藥)亮菌甲素注射液事件,，以及安徽華源生物藥業(yè)有限公司“欣弗”注射液事件,，導(dǎo)致十人死亡，多名病人出現(xiàn)腎功能衰竭,。不久,，鄭筱萸被中紀(jì)委“雙規(guī)”,，并于2007年7月10日上午在北京被執(zhí)行死刑,。
巧合由此產(chǎn)生，康芝藥業(yè)瑞芝清正好是在鄭筱萸擅自降低藥品審批標(biāo)準(zhǔn)的期間被批準(zhǔn),，并且被作為治療兒童發(fā)熱的主打藥銷售,。需要強(qiáng)調(diào)的是，在瑞芝清治療兒童發(fā)熱快十年后的今日,，除窮人淪為試藥工具的印度外,，記者也沒能找到國(guó)外關(guān)于尼美舒利在兒童發(fā)熱適應(yīng)癥上的任何臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)，更沒有找到過國(guó)內(nèi)關(guān)于尼美舒利治療兒童發(fā)熱病癥的任何一期臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)�,，F(xiàn)有能找到的國(guó)內(nèi)尼美舒利治療發(fā)熱的論文均為2005年以后的臨床觀察報(bào)告,。
這是極其詭異的事情，醫(yī)藥界人士告訴記者，“在國(guó)外一種成熟藥物需要增加新的適應(yīng)癥,，都必須經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)幾年的試驗(yàn)論證,，并需經(jīng)過監(jiān)管部門的嚴(yán)格審批�,！眹�(guó)內(nèi)的制度同樣如此,。根據(jù)我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》(局令第28號(hào))等法規(guī)的相關(guān)規(guī)定，新藥注冊(cè)一般需經(jīng)過臨床前基礎(chǔ)工作,、新藥臨床研究審批,、新藥生產(chǎn)審批等階段�,！胺轮扑帒�(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成分,、給藥途徑、劑型,、規(guī)格和相同的治療作用,。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究,�,！薄皩�(duì)于已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑,、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)則按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào),。”
比如,，2009年11月10日亞寶藥業(yè)(9.17,-0.07,-0.76%)(600351.SH)就曾公告稱,，公司忍冬感冒顆粒對(duì)甲型H1N1
流感病毒治療效果與衛(wèi)生部推薦藥物達(dá)菲相當(dāng)。但隨后被媒體證實(shí)新增藥效尚未完成試驗(yàn),。
而尼美舒利的適應(yīng)癥,，2006年歐盟更新尼美舒利制劑說明書注明適應(yīng)癥為“急性疼痛的治療、疼痛性關(guān)節(jié)炎的癥狀治療,、痛經(jīng)”,，其后歐美藥品管理局的多次安全審查中也只被提及“急性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)”,，均未提及發(fā)熱,，更不可能明確兒童發(fā)熱。在國(guó)內(nèi),，尼美舒利治療發(fā)熱適應(yīng)癥被明確是在2008年,，該年6月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局修改尼美舒利口服制劑說明書時(shí)，較舊版適應(yīng)癥新增“本品為非甾體抗炎藥,，具有抗炎,、鎮(zhèn)痛,、解熱作用”。一位醫(yī)生朋友告訴記者,，在2007年時(shí),，廣東白云山(17.92,0.47,2.69%)制藥總廠生產(chǎn)的尼美舒利說明書就強(qiáng)調(diào)：該藥的“兒童用藥安全性尚未建立”。
由此可見,，在國(guó)內(nèi),，尼美舒利治療兒童發(fā)熱為事后追認(rèn)的適應(yīng)癥，在法律程序上本末倒置了,，比如瑞芝清應(yīng)該先由2002年批準(zhǔn)發(fā)熱適應(yīng)癥再臨床推廣,，實(shí)際卻變?yōu)?002年臨床推廣多年后2008年才被批準(zhǔn)治療發(fā)熱。并且,，這種既成事實(shí)的推廣并未實(shí)施臨床試驗(yàn),。
作為取得批準(zhǔn)文號(hào)較早的藥品，康芝藥業(yè)在介紹瑞芝清時(shí)同樣缺少臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)部分,。在招股說明書中,，瑞芝清有關(guān)臨床試驗(yàn)的內(nèi)容只有第18頁的“對(duì)胃腸道的副作用小，耐受性好,，在治療兒童發(fā)熱各種癥狀的臨床試驗(yàn)中的療效與對(duì)照藥相比具有效果快,、作用強(qiáng)、維持時(shí)間長(zhǎng),、安全可靠等優(yōu)點(diǎn),，已越來越受到醫(yī)生和患者的認(rèn)可”；以及第80頁的“在近年來對(duì)這三種系列藥品進(jìn)行對(duì)比研究的臨床學(xué)術(shù)文獻(xiàn)中認(rèn)為,，尼美舒利在治療兒童發(fā)熱各種癥狀的臨床試驗(yàn)中要優(yōu)于對(duì)乙酰胺基酚和布洛芬,，具有效果快、作用強(qiáng),、維持時(shí)間長(zhǎng)和安全可靠等優(yōu)點(diǎn),，值得推廣”，從表述來看明顯地將后期的臨床運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)歸結(jié)為前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),。
一種擅自增加兒童發(fā)熱適應(yīng)癥,，且適應(yīng)癥沒有得到國(guó)家法規(guī)承認(rèn)，更沒有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐,，又正好是鄭筱萸擅自降低藥品審批標(biāo)準(zhǔn)期間,，如此的國(guó)藥準(zhǔn)字,，與鄭筱萸的關(guān)聯(lián)恐怕并非巧合吧,。
根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》第126條規(guī)定，未按照要求完成IV期臨床試驗(yàn)的,、未按照規(guī)定進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的,、經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局再評(píng)價(jià)屬于療效不確,、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的、按照《藥品管理法》的規(guī)定應(yīng)當(dāng)撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件的,、未按規(guī)定履行監(jiān)測(cè)期責(zé)任的等情形的藥品批準(zhǔn)文號(hào)到期將不予再注冊(cè),。
或許，以瑞芝清等為代表的兒童退燒藥尼美舒利,，在未來都可能面臨無法注冊(cè)的風(fēng)險(xiǎn),。
4.第三終端真相
既然包括瑞芝清在內(nèi)的尼美舒利發(fā)熱適應(yīng)癥在2008年以前為“非法”，又是如何推廣位兒童專用退燒藥的,？
2001年蔣慶東的《尼美舒利(孚美舒)市場(chǎng)推廣淺析》一文或可看出端倪,。該文指出，尼美舒利市場(chǎng)已進(jìn)入成熟期,，競(jìng)爭(zhēng)激烈,，且當(dāng)前解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥品種多，市場(chǎng)壁壘太多,。因此,，在中國(guó)的國(guó)情下，零售市場(chǎng)的運(yùn)作仍有賴于廣告的宣傳,，這里廣告不僅指電視廣告,，還包括宣傳資料等，“我們的宣傳主題是什么,，產(chǎn)品訴求點(diǎn)是什么,，要重新提煉，僅僅解熱,、鎮(zhèn)痛,、抗炎是不行的，同類藥太多了”,。此外,，“產(chǎn)品說明書及宣傳資料中‘僅用于成人’不利于推廣與上量”。
這可能是一篇論文或者是建議書,，雖然沒有什么權(quán)威性,，但是，從一個(gè)方面反映了這個(gè)“僅用于成人”的藥品,，是怎么被推廣給兒童使用的,。
正是由于得力的市場(chǎng)推銷，尼美舒利被宣傳成為“抗炎,、鎮(zhèn)痛,、解熱首選”。在藥品說明書上,，尼美舒利“退熱速度快,，僅有最少的副作用”的字句被廣泛采用,，而歐美藥品說明書中肝、腎毒性,，可能損害女性的生育能力等副作用則未被提及,；肝功能損害患者，12歲以下兒童禁用,，在瑞芝清的說明書中也被放寬為“肝功能損害者”,，不良反應(yīng)只有“胃灼熱、惡心,、胃痛,、皮疹等，但一般較輕等”,。
尼美舒利在我國(guó)的宣傳,，不僅是對(duì)經(jīng)銷商，也包括醫(yī)生和病人,，基本上都是這樣一種基調(diào),。這直接導(dǎo)致了尼美舒利的濫用：由于“退熱效果好”已被不少小的診所當(dāng)成了小兒退熱的首選藥。雖然該藥屬于處方藥,，不少家長(zhǎng)卻把它當(dāng)成為家中常備藥,。上文中的致死案例即為自行購買服用瑞芝清等藥所致。陜西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院新生兒科何平等5人《尼美舒利致新生兒腎臟不良反應(yīng)5例分析》一文更指,，2006-2008年該院收治尼美舒利致新生兒腎臟不良反應(yīng)5例,，日齡最小9d，最大25d,，平均日齡16d,，5例患兒于發(fā)熱后服用尼美舒利顆粒后出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)，急性腎衰1例,，急性腎功能不全4例,。
尼美舒利作為兒童退燒藥被濫用，與康芝藥業(yè)等企業(yè)的營(yíng)銷策略也有關(guān),。公開資料顯示,，在最初的沖擊三甲等醫(yī)院失敗后，康芝藥業(yè)將目標(biāo)調(diào)整為二甲以下醫(yī)院,、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院,、村衛(wèi)生室、社區(qū)衛(wèi)生中心和衛(wèi)生站等所謂第三終端,，主要包括廣大農(nóng)村和城鎮(zhèn)居民社區(qū)藥品銷售市場(chǎng),。
康芝藥業(yè)將沖擊三甲醫(yī)院失敗的原因歸結(jié)為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手為國(guó)外的進(jìn)口藥品，但實(shí)際情況可能并非如此。2月15日,，《三湘都市報(bào)》引述湘雅醫(yī)院藥劑科藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)室副主任藥師張贊玲的話稱，兒童退燒藥方面,，三甲醫(yī)院根本不使用尼美舒利,，該院有這種藥也是片劑，根本沒有進(jìn)過顆粒沖劑,。近日,，上海、成都,、重慶等地的三甲醫(yī)院也都紛紛表示兒科未推薦使用尼美舒利,。
有廣州醫(yī)藥公司人士認(rèn)為，康芝藥業(yè)瑞芝清在三甲醫(yī)院未打開銷路,，可能與三甲醫(yī)院對(duì)藥品相對(duì)嚴(yán)格的監(jiān)控有關(guān),。而轉(zhuǎn)戰(zhàn)城鎮(zhèn)及農(nóng)村，由于信息落后,、專業(yè)化氛圍不濃,，再加上到位的宣傳，尼美舒利的肝毒性等副作用較容易被忽視,，即便發(fā)生不良反應(yīng)事件也較容易掩蓋,。“歪打正著”,，較好的退熱效果迅速受到了這些“落后”地區(qū)的歡迎,。從這個(gè)角度來看，去年康芝藥業(yè)上市前后被指“殘害農(nóng)村小孩”的言論并非空穴來風(fēng),。而為了上市謀求更高的估值,，第三在終端的概念橫空出世，并被作為康芝藥業(yè)的主要競(jìng)爭(zhēng)力之一廣為強(qiáng)調(diào),�,！皩�(shí)際上，此前醫(yī)藥市場(chǎng)并沒有第三終端之類的劃分,�,！边@位人士強(qiáng)調(diào)。
“康芝藥業(yè)瑞芝清最開始是走醫(yī)院處方藥線路的,，后來放寬到了藥店系統(tǒng),，最初需要憑處方購買，后來不需要處方也能買到,�,！痹撫t(yī)院公司人士指出，“康芝藥業(yè)的這一做法在一定程度上助長(zhǎng)了尼美舒利的濫用,�,！�
近日,，有報(bào)道指尼美舒利不良反應(yīng)被曝光后，在青島部分藥店尼美舒利仍然被推薦為嬰兒使用,。而在大部分的地市,、縣鄉(xiāng)地區(qū)，尼美舒利的購買依然十分方便,，比如廣東的多個(gè)地級(jí)市記者均可以托人買到兒童退燒藥瑞芝清,。