藥物研發(fā)過(guò)程漫長(zhǎng)而復(fù)雜,，“先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)”是關(guān)鍵一步,。面對(duì)化合物多如牛毛,、靶點(diǎn)信息有限、作用機(jī)制難以明確的困境,，人工智能會(huì)發(fā)揮什么樣的作用,？
2024浦江創(chuàng)新論壇期間，上海國(guó)際計(jì)算生物學(xué)創(chuàng)新大賽面向業(yè)界出題：篩選出對(duì)NMDA受體亞型GluN1/GluN3A具有高活性的藥物分子,。來(lái)自上?？萍即髮W(xué)的GeminiMol團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種人工智能模型，該模型通過(guò)融合化合物的成藥性與構(gòu)象空間信息以精準(zhǔn)表征藥物分子性質(zhì),，從而顯著提高藥物篩選命中率,。憑借這一創(chuàng)新方法，團(tuán)隊(duì)篩選出的分子在所有參賽隊(duì)伍中活性最強(qiáng),，并以總分第一的成績(jī)斬獲一等獎(jiǎng)。
“盡管人工智能帶來(lái)的變革剛起步,，但它已經(jīng)顯示出巨大潛力,。”上?？萍即髮W(xué)研究員白芳說(shuō),，傳統(tǒng)的計(jì)算生物學(xué)依賴(lài)物理模型驅(qū)動(dòng)，需要將生物學(xué)現(xiàn)象抽象成數(shù)學(xué)公式,，而人工智能的出現(xiàn)改變了這一局面,，“即使缺乏精確的物理模型，人工智能依然可以通過(guò)‘?dāng)?shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)’的方法,，將物理或生物現(xiàn)象直接映射到所需的輸出結(jié)果,。這種‘黑箱’特性使人工智能具有極高的應(yīng)用潛力，但同時(shí)也限制了模型的解釋性和可控性,，因此展現(xiàn)出一種雙刃劍的性質(zhì),。”
從“大海撈針”到“對(duì)癥下藥”
為什么以NMDA受體亞型GluN1/GluN3A為題,？記者采訪(fǎng)了解到,，NMDA受體是神經(jīng)疾病的熱門(mén)藥物靶點(diǎn),，與腦卒中、抑郁癥,、癲癇,、阿爾茨海默病、疼痛等多種疾病相關(guān),。而該受體亞型GluN1/GluN3A尚未被廣泛開(kāi)發(fā),，關(guān)于其蛋白結(jié)構(gòu)和小分子調(diào)節(jié)劑的信息非常匱乏。
11月9日,，參觀(guān)者在第七屆進(jìn)博會(huì)上與家庭陪伴機(jī)器人互動(dòng),。新華社記者 王乙杰 攝
如果把受體比作門(mén)鎖，那么藥物分子就是打開(kāi)門(mén)鎖的鑰匙,。在不知道鎖孔形狀的情況下尋找鑰匙,，非常困難。
大賽的出題人介紹,，研究人員以往普遍采用高通量生物實(shí)驗(yàn)的方法篩選藥物分子,，這一過(guò)程猶如大海撈針。
計(jì)算生物學(xué)可以通過(guò)模擬和計(jì)算加快這一進(jìn)程,。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),，計(jì)算生物學(xué)是利用計(jì)算機(jī)技術(shù)研究生物學(xué)的交叉學(xué)科，如今深度學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)可通過(guò)“干實(shí)驗(yàn)”（計(jì)算模擬）先從大量化合物中篩選出潛在的藥物分子,，相當(dāng)于為生物學(xué)“濕實(shí)驗(yàn)”（生物實(shí)驗(yàn)）大幅縮小了范圍,。
“藥物分子要發(fā)揮生物功能，與其自身多變的三維構(gòu)象和蘊(yùn)含的藥效信息密切相關(guān),。我們開(kāi)發(fā)的人工智能模型GeminiMol,，通過(guò)對(duì)比學(xué)習(xí)的方式將構(gòu)象空間信息融入分子表征中。與傳統(tǒng)分子表征方法相比,，這種方式顯著提升了模型的表征能力和預(yù)測(cè)精度,。”此次斬獲一等獎(jiǎng)的GeminiMol團(tuán)隊(duì)成員王世航說(shuō),，團(tuán)隊(duì)先調(diào)研了一些已知活性分子,，然后在大賽主辦方提供的分子庫(kù)中尋找與已知活性分子的三維藥效構(gòu)象高度相似、二維化合物結(jié)構(gòu)不相似的新分子,。
王世航表示,，團(tuán)隊(duì)篩選出來(lái)的藥物分子，對(duì)NMDA受體亞型GluN1/GluN3A的活性為0.98微摩爾,，這一指標(biāo)的含義是發(fā)揮出藥物的作用需要的劑量,，數(shù)值越小越好。
篩選藥物分子的模型怎樣打造
二維結(jié)構(gòu)是生成分子數(shù)據(jù)的起點(diǎn)，構(gòu)象空間則進(jìn)一步反映了分子在自然狀態(tài)下可能存在的動(dòng)態(tài)形態(tài),。如果兩個(gè)化合物在構(gòu)象空間上非常相似,，它們可能作用于相同的疾病靶標(biāo)，有相似藥效,。
GeminiMol團(tuán)隊(duì)成員王林介紹,，目前的分子相似性評(píng)價(jià)工具之所以有待提升，是因?yàn)槠渫魂P(guān)注分子的二維結(jié)構(gòu)：“就像人們打招呼,，握手和握拳的意義完全不一樣,，不同手勢(shì)會(huì)產(chǎn)生不同效果，藥物分子的空間構(gòu)象也決定了其藥效,?！?/p>
人工智能的學(xué)習(xí)能力可以將人的經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為可靠的模型。王林表示,，團(tuán)隊(duì)首先花費(fèi)了大量時(shí)間對(duì)分子的構(gòu)象空間進(jìn)行采樣,，并投喂給人工智能模型進(jìn)行學(xué)習(xí)。此外,，團(tuán)隊(duì)通過(guò)計(jì)算分子間的構(gòu)象空間相似性形成了一系列描述符號(hào),，讓模型從描述符號(hào)數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)評(píng)價(jià)分子相似性的能力。
速度快,，是人工智能模型的優(yōu)點(diǎn)之一,。以這次比賽為例，面對(duì)1800萬(wàn)個(gè)化合物分子,，GeminiMol模型僅用不到半個(gè)小時(shí)就完成了篩選評(píng)價(jià),。
在篩選過(guò)程中，人工智能模型還可以“集百家之長(zhǎng)”,?！拔覀兛梢酝瑫r(shí)借鑒兩三個(gè)已知活性較佳的分子，這樣得到的新分子可能兼具所有已知活性分子的藥效特征或結(jié)構(gòu)信息,。”王林說(shuō),。
GeminiMol團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)老師,、上海科技大學(xué)研究員白芳表示,，計(jì)算生物學(xué)經(jīng)歷了幾十年的發(fā)展,，如今迎來(lái)了從硬件到算法的顯著進(jìn)步。硬件方面,，人工智能芯片,、專(zhuān)門(mén)為計(jì)算生物學(xué)設(shè)計(jì)的高性能計(jì)算機(jī)提供了計(jì)算支持；算法方面，人工智能的第三次浪潮帶來(lái)了機(jī)器學(xué)習(xí)的飛躍,，深度學(xué)習(xí)等先進(jìn)算法不僅提高了計(jì)算生物學(xué)的預(yù)測(cè)能力,，還賦予了它創(chuàng)造新事物的可能性。
人工智能推動(dòng)藥物設(shè)計(jì)新范式
“人工智能賦能藥物設(shè)計(jì)的空間非常大,，未來(lái)會(huì)發(fā)展得更好,。”白芳介紹,，現(xiàn)階段的人工智能模型并非全能,，其帶來(lái)的變革剛起步不久，很多藥物設(shè)計(jì)任務(wù)中還需要基于物理模型的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法予以輔助,。
生物制藥中的問(wèn)題通常是極其復(fù)雜的超高維問(wèn)題,，但當(dāng)前的生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在數(shù)量上極為有限，質(zhì)量參差不齊,，并且數(shù)據(jù)之間難以對(duì)齊,。“面對(duì)這些高維數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn),，我們往往需要借助物理模型對(duì)科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行降維處理,，以簡(jiǎn)化問(wèn)題并降低數(shù)據(jù)量的需求?！卑追急硎?，這是權(quán)宜之計(jì)，雖然降低了對(duì)數(shù)據(jù)數(shù)量的依賴(lài)性,，但也要付出一些準(zhǔn)確性上的代價(jià),。
以藥物設(shè)計(jì)的兩種路線(xiàn)為例，一種是參考有藥效活性的分子設(shè)計(jì)藥效活性更佳的新分子,，這正是GeminiMol團(tuán)隊(duì)人工智能模型的思路,，業(yè)界探索廣泛且成效初顯；另一種則是基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)來(lái)設(shè)計(jì)與其適配并強(qiáng)結(jié)合的分子,，人工智能對(duì)此雖然有一些嘗試,，但還不成熟。再如,，業(yè)界希望讓人工智能自動(dòng)生成高活性的化合物,，但生成全新化合物往往并不容易，理想與現(xiàn)實(shí)間還存在技術(shù)壁壘,。
受訪(fǎng)者提到,，計(jì)算生物學(xué)的發(fā)展表明，單一學(xué)科的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)已不足以應(yīng)對(duì)當(dāng)前的科研挑戰(zhàn),。GeminiMol團(tuán)隊(duì)成員田思源表示,，盡管團(tuán)隊(duì)主要負(fù)責(zé)人工智能工具的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用,，但驗(yàn)證環(huán)節(jié)涉及生物實(shí)驗(yàn)，這表明科研人員最好能了解并掌握從上游到下游各個(gè)環(huán)節(jié)的知識(shí),。
白芳呼吁,，在人才培養(yǎng)方面，盡可能早地進(jìn)行學(xué)科交叉學(xué)習(xí)和項(xiàng)目實(shí)踐,，“隨著人工智能技術(shù)不斷發(fā)展,，學(xué)科交叉已是大勢(shì)所趨，這種跨學(xué)科的合作和知識(shí)融合,，將為解決復(fù)雜科學(xué)問(wèn)題提供新的視角和方法,。”
